De “mentalist” waarnaar de titel verwijst is Patrick Jane, die als onafhankelijk consulent het California Bureau of Investigation (CBI) adviseert. Jane heeft een opmerkelijke gave om misdaden op te lossen door zijn messcherpe observatievaardigheden te gebruiken. Ondanks dat Patrick het volgen van de protocollen aan zijn laars lapt wordt hij gewaardeerd door zijn collega’s. Patrick werkte voorheen bij de televisie als bekend medium, maar nu geeft hij toe dat hij die paranormale gaven heeft geveinsd.
Teresa Lisbon is de begeleidster van Patrick Jane en zijn baas. Ze weet dat hij talent heeft en dat zijn methodes vaak effect hebben. Teresa is altijd vastberaden de misdrijven op te lossen, met of zonder Patrick. In het team van Lisbon werken ook de agenten Kimbal Cho, Wayne Rigsby en Grace Van Pelt.
De serie introduceert ook het achtergrondverhaal van Patrick Jane. Zijn vrouw en dochter zijn namelijk 5 jaar voordat de serie begon vermoord door de seriemoordenaar genaamd Red John. Directe aanleiding voor deze moorden was een tv-uitzending waarin Patrick, toen nog als medium, Red John uitdaagde. Patrick voelt zich verantwoordelijk voor de gebeurtenis en wordt gekweld door schuldgevoel. Dit uit zich in hoofdpijnen en slapeloosheid. Red John duikt regelmatig op in diverse afleveringen en Patrick is er op gebrand hem te kunnen pakken, en dat is voor hem ook een van de redenen om voor het CBI te werken. Dat het verhaal van Red John als een rode draad door de gebeurtenissen heenloopt maakt het aannemelijk dat in de titel van bijna elke aflevering het woord “red” is verwerkt.
