De serie gaat over een politierechercheur die tevens een zogenaamde grimm is, iemand die strijdt tegen allerhande mythische wezens. Die wezens zien eruit als doodgewone mensen, maar een grimm kan zien wat ze in werkelijkheid zijn. Ze zijn veelal geïnspireerd op de wezens die voorkomen in de sprookjes van de gebroeders Grimm.

Om wraak te nemen op de Uniesoldaten die zijn vrouw en zoon vermoordden volgt Cullen Bohannon, een voormalige slaveneigenaar en soldaat van de Confederatie, hun pad naar de nederzettingen voor een van de grootste bouwprojecten uit de geschiedenis van Amerika: de aanleg van de eerste Transcontinental Railroad.

Wanneer de 38 jarige Nick Persons de bloedmooie Suzanne Kingston tegen komt weet hij dat hij haar wil hebben.. Tot hij erachter komt dat ze 2 kinderen heeft, Lindsey en Kevin Kingston die het niet zien zitten dat hij met hun moeder aanpapt. Gelukkig voor hem is Suzanne gescheiden, om die reden besluit hij dat hij het erop gaat wagen om haar zover te krijgen met hem uit te gaan en misschien wel meer..

Zij vraagt hem om de kinderen mee te nemen omdat hun vader ze weer eens heeft laten zitten, hij gaat hier twijfelend mee akkoord en komt erachter dat deze kinderen het er niet mee eens zijn, zij doen alles om ervoor te zorgen dat hij zijn doel niet haalt, tot er iets veranderd en zij hem beginnen te mogen.. Maar alles lijkt ze tegen te zitten..

Als de jonge Brian een simpel spelletje speelt met zijn vrienden breekt een proffesionele speler live op tv in op zijn game. Hij slacht iedereen af terwijl Brian even de kat buiten laat en wat eten opwarmt, zodra hij terug komt staat hij op het punt om neer geschoten te worden, hij grijg nog net op tijd in en slaat zijn aanvaller neer.

Vanaf dat moment is hij de held van de dag, de school waar deze proffesionele speler op zit wil dat hij naar een special school komt voor gamers. VGHS (video game high school). Brian vind dat maar al te leuk en besluit hierop in te gaan waar hij nieuwe vrienden maakt maar ook zijn vijand onder ogen moet zijn die het niet kan aarderen dat hij live op tv is neergehaald door zo’n broekie.

VGHS traint zijn leerligen op verschillende vlakken, games maken maar ook verschillende games spelen. Van guitar hero tot kinderspellen en wargames. Voor iedereen is er plek op deze school.

De serie draait om Sarah Manning, een zogenaamde con artist, die getuige is van de zelfmoord van haar doppelgänger Beth Childs. Manning neemt vervolgens Childs’ identiteit over, en duikt zo dieper het leven in van haar kloon. Uiteindelijk blijkt dat ze meerdere ‘zussen’ heeft, verspreid over Noord-Amerika en Europa, en dat er een plan is om hen te vermoorden. De serie snijdt de thema’s ‘moraal’ en ‘ethiek’ van menselijk klonen aan, en het effect op persoonlijk identiteit.